HIV-binnenkomstremmers (ook bekend als fusie-inhibitoren) zijn een klasse van antiretrovirale geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van HIV. De actieve moleculen van het medicijn kunnen voorkomen dat HIV zich vermenigvuldigt door zich te hechten aan bepaalde eiwitten op het oppervlak van een cel. Dit zijn de eiwitten waaraan HIV moet "ontgrendelen" om een cel binnen te gaan. Zonder de middelen om dit te doen, kan HIV niet repliceren en meerdere kopieën van zichzelf creëren.
Mensen die resistent zijn tegen andere hiv-geneesmiddelenklassen kunnen baat hebben bij de entry-remmers, omdat ze over het algemeen resistente hiv-mutaties kunnen overwinnen. Dit is vooral goed nieuws voor iedereen die al jaren in behandeling is en zichzelf met steeds minder behandelingsmogelijkheden heeft gevonden.
Momenteel zijn er twee HIV-intredingsremmers goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA): Selzentry (maraviroc) en Fuzeon (enfuvirtide).
Maraviroc en CCR5-receptorantagonisten
Een CCR5-receptorantagonist is een type entry-remmer die voorkomt dat HIV zich bindt aan een eiwit op een CD4 T-cel, de CCR5 genaamd. De CCR5-receptor is een van de belangrijkste toegangspunten voor HIV, met name bij infecties in een vroeg stadium. Door deze bijlage te verhinderen, kan HIV de gastheer niet binnengaan en zijn genetische machinerie kapen.
Ook bekend als een entry-remmer, verschilt de CCR5-receptorantagonist van andere klassen van antiretrovirale middelen voor zover deze niet direct op het virus is gericht maar hecht aan het oppervlak van de gastheercel.
Het verschilt ook in de manier waarop sommige mensen hiervan kunnen profiteren en niet anderen. Dit komt omdat HIV van persoon tot persoon kan verschillen. Sommige soorten HIV zullen binden aan een gastheer met behulp van de CCR5-receptor; anderen zullen een zogenaamde CXCR4-receptor gebruiken voor toegang.
(Meestal wordt CCR5 meer gezien in een vroege infectie, terwijl CXCR4 wordt gezien in een later stadium van de ziekte.)
Om dit te bepalen, zullen artsen een genetische test gebruiken, een trofieltest genoemd, is het tropisme (oriëntatie) van uw specifieke virus bevestigen. Als de test positief is voor CCR5, wordt gezegd dat het virus "CCR5 tropic" is, wat betekent dat het zal reageren op een CCR5-antagonistgeneesmiddel. Daarentegen zal het CXCR4-troopvirus niet worden beïnvloed door het medicijn.
Hoewel er een aantal CCR5-antagonisten zijn ontwikkeld, is er maar één daadwerkelijk op de markt gekomen:
- Aplaviroc (codenaam GSK-873140) werd tijdens klinische onderzoeken in 2005 stopgezet als gevolg van ernstige levertoxiciteit.
- Maraviroc (verkrijgbaar onder de merknamen Selzentry in de VS en Celsentri in het buitenland) werd in maart 2007 goedgekeurd voor gebruik bij eerder behandelde patiënten
- Vicriviroc (codenaam SCH 417690) werd in 2010 door de fabrikant verlaten nadat het niet aan de gestelde werkzaamheidsdoelen had voldaan door de fabrikant.
Het ene goedgekeurde medicijn, maraviroc, bleek bij 60 procent van de mensen met een diepe weerstand tegen andere hiv-medicijnen volledige onderdrukking van het virus te bereiken. Mensen op het medicijn moeten van dichtbij worden opgevolgd, omdat het in sommige gevallen ernstige levertoxiciteit kan veroorzaken. Anderen kunnen huiduitslag en andere allergische reacties ervaren.
Fuzeon en de ontwikkeling van fusie-inhibitoren
Fusie is een fase in de levenscyclus van HIV die het mogelijk maakt dat het virus aan een gastheercel bindt voordat het wordt binnengegaan.
Een fusie-inhibitor werkt door te binden aan het gp41-eiwit op het oppervlak van de gastheercel en te voorkomen dat het met HIV fuseert. Zonder deze fusie wordt de HIV-replicatie gestopt en wordt de infectie afgewend.
Momenteel zijn fusie-inhibitoren ontworpen om te worden toegediend door injectie in plaats van als een oraal medicijn. Dit, in combinatie met de hoge behandelingskosten (ongeveer $ 25.000 / jaar), heeft het gebruik van het medicijn beperkt tot reddingsbehandeling (wanneer alle andere behandelingsopties zijn uitgeput).
Er zijn een aantal kandidaten voor fusieremmer ontwikkeld, hoewel er slechts één daadwerkelijk op de markt is:
- Enfurvitide (verkrijgbaar onder de merknaam Fuzeon) werd in 2003 door de FDA goedgekeurd voor gebruik bij patiënten met ervaring met de behandeling.
- T-1249 werd stopgezet door de fabrikant, gedeeltelijk als gevolg van een matige respons op Fuzeon.
- TRI-1144 en TRI-199 zijn beide sinds 2003 in ontwikkeling en moeten nog op grote schaal klinische onderzoeken uitvoeren.
De ene goedgekeurde fusie-inhibitor, enfurvitide, heeft tweemaal daags een injectie nodig. Bijwerkingen kunnen zijn slapeloosheid, spierpijn, depressie, hoest, tintelend gevoel van de huid, kortademigheid, gewichtsverlies en de verharding van de huid op de injectieplaats.
