Gezinnen die gevoelig zijn voor kanker: het Li-Fraumeni-syndroom

Het Li-Fraumeni-syndroom, of LFS, is een genetische aandoening die mensen vatbaar maakt voor verschillende kankers. Mensen met LFS ontwikkelen deze kankers vaak eerder in het leven dan wat typisch is voor de algemene bevolking. Er kan ook een groter risico zijn op tweede of volgende kankers in LFS.

Het syndroom werd voor het eerst herkend in verschillende families die een breed scala aan verschillende soorten kanker ontwikkelden, vooral sarcomen, vroeg in hun leven.

Bovendien bleken gezinsleden meer kans te hebben om meerdere, nieuwe en verschillende kankers te ontwikkelen in de loop van hun leven. Frederick Li en Joseph Fraumeni, Jr, waren artsen die voor het eerst verslag uitbrachten van deze bevindingen in 1969, en zo kreeg LFS zijn naam.

Waarom het hogere risico van kanker?

Mensen met het Li-Fraumeni-syndroom hebben een hoger risico op kanker omdat ze een zogenoemde kiemlijnmutatie hebben geërfd in een belangrijk gen met de naam TP53.

Een kiembaanmutatie is een genetische verandering die is opgetreden in de kiembaan van de ouders van het aangedane individu, dat wil zeggen dat er in eerste instantie een mutatie optreedt in de cellen in de eierstokken of teelballen die aanleiding geven tot ei en sperma. Mutaties in deze cellen zijn de enige soorten mutaties die direct aan het nageslacht kunnen worden doorgegeven op het moment van de conceptie wanneer het ei en sperma elkaar ontmoeten om een zygote te vormen. Aldus zullen kiemlijnmutaties elke cel in het lichaam van de nieuwe nakomelingen beïnvloeden; somatische mutaties ontwikkelen zich ergens in een bepaald punt na concept, of veel later, en ze beïnvloeden een variabel aantal cellen in het lichaam.

De belangrijkste kiembaanmutaties in families met LFS zijn die mutaties die de functie van het TP53-gen beïnvloeden. In de wereld van kankeronderzoek is het TP53-gen zo kritiek dat het de ‘bewaker van het genoom’ wordt genoemd.

TP53is een tumoronderdrukker-gen, dat wil zeggen, het is een gen dat een cel beschermt tegen één stap op het pad kanker.

Wanneer dit gen zodanig muteert dat het niet werkt zoals het bedoeld is, of zo dat de functie ervan sterk wordt verminderd, kan de cel doorgroeien naar kanker, vaak in combinatie met andere genetische veranderingen. Het testen opTP53kiembaanmutaties werd voor het eerst ontwikkeld in 1990 toen de koppeling tussen p53 en LFS werd bevestigd. Sindsdien zijn bijna 250 mutaties door het TP53gen gedetecteerd.

Een mutatie in een ander gen, hCHK2, is ook in verband gebracht met LFS, maar de betekenis ervan is onduidelijk. Het hCHK2-gen is een tumorsuppressorgen dat wordt geactiveerd als reactie op DNA-schade. Slechts een klein aantal families draagt deze mutatie en de getroffenen hebben een vergelijkbaar bereik van maligniteiten als die met de TP53-mutaties.

Hoe hoog is het risico?

Er wordt geschat dat een persoon met LFS over het algemeen 50 procent kans heeft om op de leeftijd van 40 kanker te krijgen en een kans van 90 procent op de leeftijd van 60 jaar. Als je LFS hebt, is je individuele risico gedeeltelijk afhankelijk of u een man of een vrouw bent, waarbij vrouwen over het algemeen een hoger risico hebben dan mannen.

Als je op 50-jarige leeftijd kijkt naar het levenslange risico van kanker bij mannen en vrouwen met LFS, dan is het risico op het ontwikkelen van kanker als volgt verdeeld: 93 procent voor vrouwen en 68 procent voor mannen.

Als ze kanker ontwikkelen, ontwikkelen vrouwen die kanker ook op een eerdere leeftijd: gemiddeld 29 jaar, tegenover 40 jaar bij mannen.

Het hogere risico bij vrouwen is voornamelijk te wijten aan borstkanker met vroege aanvang, volgens de studie van Mai en collega’s. Deze onderzoekers ontdekten ook dat, van de vrouwen die positief testten op TP53-mutaties, borstkanker veruit de meest voorkomende maligniteit was. De cumulatieve incidentie van borstkanker was op de leeftijd van 60 jaar ongeveer 85 procent. In dezelfde studie nam het risico op borstkanker significant toe tijdens de twintigste van de vrouw, wat bevestigt dat borstkankerscreening vanaf 20 jaar een goede praktijk is bij vrouwen met LFS.

Dit risiconiveau voor TP53-mutaties is vergelijkbaar met dat wat wordt gezien bij vrouwen met kiemlijnmutaties in BRCA1 en BRCA2 – deze genen stegen naar bekendheid met populaire rapportage over genetisch testen van BRCA1 / 2-mutaties en preventieve mastectomieën (door beroemdheden zoals Angelina Jolie) .

Wat zijn de betrokken kernkankers?

Elke kanker kan zich op elk moment in een persoon ontwikkelen. Het is echter bekend dat mensen met LFS vroege diagnose van kanker hebben en een hoog lifetime risico op verschillende "kern" soorten kanker, waaronder de volgende:

Osteosarcoom– de meest voorkomende vorm van kanker die in de botten begint
Zachtedissensarcomen-een type kanker dat ontstaat uit bepaalde weefsels, zoals vet, spieren, zenuwen, vezelweefsel, bloedvaten of diepe huidweefsels
Vroeg optredende borstkanker
hersentumoren
Leukemie– een kanker van de bloedvormende cellen
Bijniercarcinoom– kanker van de bijnierschors, de buitenste laag van de bijnieren. De bijnieren liggen bovenop de nieren en spelen een belangrijke rol in verschillende hormonale functies.

In een onderzoek uit 1997 door Kleihues was het meest algemeen geïdentificeerde sarcoom bij LFS osteosarcoom, overeenkomend met 12,6 procent van de gevallen, gevolgd door hersentumoren (12 procent) en weke delen sarcomen (11,6 procent). Van de wekedelensarcomen zijn rhabdomyosarcomen (RMS) het vaakst geïdentificeerd. Andere minder frequente sarcomen die gemeld zijn, zijn fibrosarcomen (die niet langer als een echte entiteit worden beschouwd), atypische fibroxanthomas, leiomyosarcomen, orbitale liposarcomen, spindelcelsarcoma’s en ongedifferentieerde pleomorphische sarcomen. Hematologische neoplasmata, of bloedkankers (zoals acute lymfoblastische leukemie en Hodgkin-lymfoom) en adrenocorticale carcinomen traden op met een frequentie van respectievelijk 4,2 en 3,6 procent.

Naarmate er meer families met genetische mutaties die kenmerkend zijn voor LFS zijn geïdentificeerd, zijn veel meer kankers betrokken.

Het LFS-kankerspectrum is uitgebreid met melanoom-, long-, maagdarmkanaal-, schildklier-, eierstok- en andere kankers.

Op basis van traditionele beoordelingen lijkt het risico op het ontwikkelen van wekedelensarcoom en hersenkanker het grootst bij kinderen, terwijl het risico op osteosarcoom het hoogst is tijdens de adolescentie, en het risico op borstkanker bij vrouwen aanzienlijk toeneemt rond de leeftijd van 20 jaar en verder gaat in oudere volwassenheid. Deze statistieken zijn echter aan verandering onderhevig, omdat de praktijk van testen op kanker-predispositie genen zich heeft ontwikkeld.

Hoe wordt het syndroom van Li-Fraumeni gedefinieerd?

Er zijn verschillende criteria en definities voor dit syndroom. Sommige zijn meer inclusief dan anderen. Klassieke LFS is de meest beperkende definitie, omdat er vóór de leeftijd van 45 een sarcoomdiagnose vereist is, terwijl latere definities zoals de Chompret-criteria probeerden de zich ontwikkelende wetenschappelijke kennis over tumortypes en over leeftijden bij de diagnose samen te vouwen.

Klassieke LFS-criteria:

U wordt gediagnosticeerd met een sarcoom (een kankertype met cellen van spier / skelet / gewrichten / vet oorsprong) vóór de leeftijd van 45 jaar en
Een eerstegraads familielid (ouder, broer of zus of kind) met een kanker gediagnosticeerd voor de leeftijd van 45 jaar en
Een ander familielid van de eerste of tweede graad (inclusief tantes, ooms en meer) met elke kanker gediagnosticeerd vóór de leeftijd van 45 jaar of een sarcoom gediagnosticeerd op elke leeftijd.

Li-Fraumeni-achtige (LFL) criteria:

De LFL-criteria werpen een breder net uit met andere kankertypes en omvatten enkele familieleden die gediagnosticeerd zijn na de leeftijd van 45 jaar, en er zijn twee verschillende definities in gebruik:
Birch-definitie: U krijgt de diagnose elke kinderkanker of sarcoom, hersentumor of adrenocortaal carcinoom gediagnosticeerd vóór de leeftijd van 45 jaar en een familielid van de eerste of tweede graad met een typische Li-Fraumeni-kanker (sarcoom, borstkanker, hersentumor, bijnierschorscarcinoom of leukemie) op elke leeftijd en een familielid van de eerste of tweede graad met kanker vóór de leeftijd van 60 jaar.
Eels definitie: Je hebt op elke leeftijd 2 verwanten in de eerste of tweede graad met Li-Fraumeni-gerelateerde maligniteiten (sarcoom, borstkanker, hersentumor, leukemie, adrenocorticale tumor, melanoom, prostaatkanker, alvleesklierkanker).

Chompret criteria:

Je hebt een tumor behorend tot het Li-Fraumeni tumor spectrum (weke delen sarcoom, osteosarcoom, premenopausale borstkanker, hersentumor, bijniercarcinoom, leukemie of bronchoalveolaire longkanker) vóór de leeftijd van 46 jaarenten minste één familielid van de eerste of tweede graad met een Li-Fraumeni-tumor (behalve borstkanker, als u borstkanker heeft) vóór de leeftijd van 56 jaar of met meerdere tumorenof
U hebt meerdere tumoren (behalve meerdere borsttumoren) , Waarvan 2 behoren tot het Li-Fraumeni-tumorspectrum en waarvan de eerste plaatsvond vóór de leeftijd van 46 jaarof
U wordt gediagnosticeerd met adrenocorticale carcinoom of choroïde plexus-tumor, ongeacht de familiegeschiedenis.

Volgens de beoordeling van LFS door Schneider en collega’s heeft ten minste 70 procent van de personen die klinisch zijn gediagnosticeerd (dat wil zeggen, met behulp van definities zoals die hierboven) een identificeerbare schadelijke kiemlijnmutatie in het TP53-tumorsuppressorgen.

Beheer van kankers

Als een persoon met LFS kanker ontwikkelt, wordt routinematige kankerbehandeling aanbevolen, met uitzondering van borstkanker, waarbij mastectomie, in plaats van lumpectomie, wordt aanbevolen om het risico op een tweede borstkanker te verminderen en ook om vermijd bestraling.

Degenen met LFS wordt geadviseerd om waar mogelijk bestralingstherapie te vermijden om het risico op door secundaire straling geïnduceerde maligniteiten te beperken. Wanneer straling echter medisch noodzakelijk wordt geacht om de overlevingskans van een bepaalde maligniteit te verbeteren, kan dit naar goeddunken van de behandelende arts en de patiënt worden gebruikt.

Screening en Surveillance

Er is een groeiende vraag naar experts om een consensus te bereiken over hoe families met FLS moeten worden gescreend en verzorgd. Helaas, terwijl de wetenschap snel evolueert, bestaat er nog geen dergelijke consensus op alle gebieden.

De frequentie van schadelijke TP53-mutaties in de algemene populatie is onbekend en de werkelijke frequentie van FLS is onbekend. Schattingen variëren tussen 1 op 5.000 en 1 op 20.000. Naarmate er meer gezinnen TP53-tests ondergaan, kan de werkelijke prevalentie van LFS duidelijker worden.

Het aanpakken van het risico op borstkanker

In de Verenigde Staten wordt in de National Comprehensive Cancer Network (NCCN) -richtlijnen jaarlijkse borst-MRI voor leeftijden van 20-29 jaar en jaarlijkse MRI en mammografie van 30 tot 75 jaar aanbevolen. In Australië bevelen nationale richtlijnen aan dat bilaterale borstamputatie moet worden aangeboden, anders wordt jaarlijkse borst-MRI aanbevolen van 20 tot 50 jaar. Schön en collega’s bevelen aan dat de optie voor risicoverminderende bilaterale borstamputatie of borstonderzoek wordt overwogen bij vrouwen zonder kanker met een mutatie in hetTP53gen.

Aanbevelingen van de NCCN

Op basis van de bevinding dat het risico op borstkanker aanzienlijk toeneemt na het tweede decennium, hebben aanbevelingen erin voorzien dat bilaterale borstamputatie vanaf 20 jaar moet worden overwogen. Het jaarlijkse risico op borstkanker is ongeveer 40-45 jaar oud en neemt vervolgens af, zoals die bilaterale borstamputatie is minder waarschijnlijk gunstig voor vrouwen ouder dan 60 jaar.

Breast awareness, vanaf 18 jaar, met periodiek, consistent zelfonderzoek van de borsten.
Klinisch borstonderzoek, elke 6-12 maanden, vanaf de leeftijd van 20
Leeftijd 20-29 jaar, jaarlijkse borst MRI-screening met contrast
Leeftijd 30-75 jaar, jaarlijkse borst MRI-screening met contrast en mammogram met inachtneming van Tomosynthesis
Leeftijd> 75 jaar, management moet op individuele basis worden overwogen.
Voor vrouwen met een TP53-mutatie die worden behandeld voor borstkanker en die geen bilaterale borstamputatie hebben gehad, moet screening met jaarlijkse borst-MRI en mammografie worden voortgezet zoals hierboven beschreven.
Wanneer de optie van risicoverminderende borstamputatie wordt besproken, moet er advies zijn over de mate van bescherming, mate van leeftijdspecifiek kankerrisico, wederopbouwopties en concurrerende risico’s van andere kankers. Psychosociale, sociale en levenskwaliteitaspecten van het ondergaan van risicoverminderende borstamputatie moeten in dergelijke discussies worden opgenomen.

Andere kankerrisico’s aanpakken

NCCN-aanbevelingen

Uitgebreid lichamelijk onderzoek inclusief neurologisch onderzoek met een hoge verdenkingsindex voor zeldzame kankers en tweede maligniteiten bij overlevenden van kanker elke 6-12 maanden.
Colonoscopie en bovenste endoscopie om de 2-5 jaar vanaf de leeftijd van 25 jaar of 5 jaar vóór de vroegst bekende darmkanker in het gezin (wat het eerste voorkomt).
Jaarlijks dermatologisch onderzoek vanaf 18 jaar.
Jaarlijkse MRI voor het hele lichaam
MRI voor de hersenen kan worden uitgevoerd als onderdeel van de MRI van het hele lichaam of als een afzonderlijk onderzoek.

Andere vormen van screening en surveillance

Er was een proefonderzoek met positron emissie tomografie (FDG-PET) / CT-scans bij volwassenen met LFS die tumoren detecteerden in drie van de 15 personen. Deze PET-CT-scans, ook al zijn ze uitstekend geschikt voor het vinden van bepaalde tumoren, verhogen ook de blootstelling aan straling telkens wanneer ze worden uitgevoerd. Daarom is deze scanmethode gestopt en verschoven naar MRI voor het hele lichaam voor volwassenen metTP53 schadelijke varianten.

Verschillende onderzoeksgroepen zijn begonnen met het gebruik van een intensief screeningprogramma, waaronder snelle MRI in het gehele lichaam, MRI in de hersenen, onderzoek van de echografie in de buik en laboratoriumtests van de bijnierfunctie van de bijnieren. Dit soort surveillanceprogramma kan de overleving van mensen met LFS verbeteren door tumoren te detecteren voordat er symptomen zijn, maar er zijn meer studies nodig om te laten zien dat dit soort regime werkt bij volwassenen en kinderen met LFS.

Personen met LFS zijn gevraagd naar hun houding ten aanzien van kankersurveillance en de meesten lijken te geloven in de waarde van surveillance om tumoren in een vroeg stadium te detecteren. Ze meldden ook een gevoel van controle en veiligheid in verband met deelname aan een regulier surveillanceprogramma

Kinderen testen op TP53-mutaties

Het is mogelijk om kinderen en adolescenten te testen op de kenmerkende mutaties van LFS, maar bezorgdheid is gerezen over de mogelijke risico’s, voordelen en beperkingen hiervan, inclusief het ontbreken van bewezen surveillance- of preventiestrategieën, en bezorgdheid over stigmatisering en discriminatie.

Het wordt aanbevolen om personen jonger dan 18 jaar voorTP53pathogene varianten te testen in een programma dat zowel pre-test als post-test informatie en counseling biedt.