Er is veel gebeurd in de genetica sinds de jaren 1950, toen de beroemde wetenschappers Watson en Crick de structuur van DNA ontdekten. In de jaren zestig ontdekten wetenschappers dat er een grote hoeveelheid menselijk DNA bestond tussen bonafide ‘genen’ en bestond het uit herhaalde sequenties van zogenaamde junk-DNA-rommel, in die zin dat de onderzoekers destijds niet konden begrijpen wat de code was bedoeld voor.
Onderzoek in de jaren ’70 toonde aan dat veel niet-coderende sequenties ook in genen werden gevonden, waardoor de eiwitcoderende regio’s werden onderbroken. Was al dit genetische materiaal echt rommel? Natuurlijk niet! Het werd eenvoudig als zodanig waargenomen door geesten die toen niet wisten wat ze ermee moesten doen.
Wat zit er echt in ons DNA?
Het blijkt dat volgens schattingen slechts ongeveer vijf procent van het menselijk DNA voor een eiwit codeert. Dus voor wetenschappers uit de afgelopen decennia, zou 95 procent van het DNA als rommel worden beschouwd.
Hoe zit het met 2016, 2017 en verder? Als het gaat om menselijk DNA, is er nog steeds vrij veel onbekend terrein, niet-erkend. Desalniettemin was microRNA een belangrijke ontdekking en een die op verschillende manieren relevant is voor kankerpatiënten.
Wat is MicroRNA (miRNA)?
Je hebt misschien gehoord van messenger RNA in de biologie van de middelbare school. Het is die molecule die je lichaam gebruikt om nieuwe eiwitten te maken en wordt gevormd met behulp van DNA als een sjabloon.
Het wordt ook gelezen door ribosomen in de handeling van eiwitsynthese, of vertaling, om een nieuw eiwit te maken.
Micro-RNA is heel anders.MicroRNA of miRNA is een soort RNA dat niet bedoeld is om in een eiwit te worden gedecodeerd. Het is eigenlijk veel kleiner – een veel kortere reeks codes – dan de uitgebreide sequenties die het lichaam vertellen hoe een eiwit te bouwen, bijvoorbeeld insuline.
Wat is de functie van een eiwit als het niet codeert voor een eiwit? MiRNA werkt om genen te reguleren via processen die bekend staan als ‘RNA silencing’ en ‘post-transcriptionele regulatie van genexpressie’. Deze voorwaarden worden iets verderop uitgelegd.
De rol van MiRNA bij kanker
De ontdekking van miRNA’s en andere niet-coderende RNA’s heeft veel belangrijke implicaties – en sommige kunnen met name relevant zijn voor kankerpatiënten, zoals patiënten met hematologische maligniteiten.
MiRNA’s hebben hun invloed door te regelen hoe je lichaam van DNA naar RNA in eiwitten gaat. Wanneer het eiwit van belang een aan kanker gerelateerd eiwit blijkt te zijn of een verbinding die wordt gevonden in de belangrijkste biologische routes van kanker, dan kan die regulering door miRNA mogelijk een belangrijke rol spelen.
Van veel verschillende miRNA’s is gemeld dat ze uit de hand lopen of, in wetenschappelijke termen, ontregeld zijn bij patiënten met verschillende soorten kanker. In de kankercellen zijn deze miRNA’s niet onder de juiste regulatie te zien in gezonde cellen, en daarom kunnen er abnormale niveaus van miRNA’s en abnormale cellulaire reacties optreden. Deze observatie over miRNA’s moet leiden tot de hypothese dat miRNA’s zijn betrokken bij de ontwikkeling van kanker en in de progressie van kanker, eens begonnen.
MiRNA werd aanvankelijk begrepen in termen van verschillende modelkankers of prototype maligniteiten, waaronder chronische lymfatische leukemie (CLL), multipel myeloom (MM), cutaan T-cellymfoom en mantelcellymfoom. In feite kreeg het veld van miRNA bij kanker echt een begin toen een onderzoeksgroep aantoonde dat twee miRNA’s-miR-15 en miR-16-zich bevonden op een deel van een chromosoom dat vaak verloren gaat of wordt verwijderd bij chronische lymfatische leukemie.
MiRNA-handtekeningen
Sindsdien hebben onderzoekers gewerkt aan "miRNA-handtekeningen" – dat wil zeggen, verschillende profielen van verhoogde of verlaagde miRNA-niveaus die kenmerkend kunnen zijn voor een bepaald attribuut van een bepaalde kanker.
Een bepaalde miRNA-handtekening kan bijvoorbeeld geassocieerd worden met agressiever kankergedrag. Wanneer op deze manier gebruikt, worden miRNA-handtekeningen soms ook biomarkers genoemd.
MiRNA bij de behandeling van kanker
De rol van miRNA bij de behandeling van kanker wordt momenteel als complementair beschouwd, in die zin dat nieuwe en betere behandelingen beter kunnen worden gericht op geschikte patiënten die miRNA-handtekeningen gebruiken. Eén visie voor de toekomst is dat uw arts mogelijk iets kan zeggen als: "Uw kanker heeft een miRNA-kenmerk dat in verband wordt gebracht met verbeterde resultaten met dit nieuwe behandelingsregime, dus we zouden deze behandeloptie serieuzer willen overwegen."
Onderzoekers onderzoeken ook de mogelijkheid om micro-RNA’s als "tumoronderdrukkers" te gebruiken door ze direct in de kankercellen te laten gaan. MiRNA’s en andere niet-coderende RNA’s zijn zeer korte sequenties, waardoor ze perfect zijn voor een proces dat transfectie wordt genoemd en virussen gebruikt om de sequenties in het spel te brengen.
Een ander interessegebied met betrekking tot het gebruik van miRNA’s is het richten op die kankercellen die resistent zijn tegen chemotherapie of bestraling. Zelfs als conventionele therapie meer dan 98 procent van de kankercellen elimineert, kunnen eventuele zogenaamde kankerstamcellen – verborgen kankercellen – tot herhaling leiden. Als de sluimerende kankercellen kunnen worden getarget met miRNA’s of andere niet-coderende RNA’s, alleen of in combinatie met andere therapieën, zou dit een therapeutisch voordeel zijn. Klinische studies met therapeutisch gebruik van miRNA voor leverkanker en longkanker zijn al gepubliceerd, hoewel er meer studies nodig zijn.
MiRNA in CLL
In het Westen is CLL de meest voorkomende leukemie bij volwassenen. Een veel voorkomende chromosomale verandering geassocieerd met CLL is de deletie van een deel van chromosoom 13. Wat zou genetische informatie mogelijk zo belangrijk kunnen zijn dat de verwijdering ervan tot kanker leidt? Nou, dit ontbrekende DNA bleek te coderen voor miRNA’s. Deze observatie leidt tot de hypothese dat de twee miRNA’s in het bijzonder – met de namen miR-15a en miR-16-1 als een vroege gebeurtenis betrokken kunnen zijn bij de ontwikkeling van CLL.
Ook in CLL – naast een mogelijke rol in de ontwikkeling van kanker – kunnen miRNA’s een rol spelen bij resistentie tegen chemotherapie. Resistentie tegen fludarabine, een chemodrug, is in verband gebracht met veranderingen in de niveaus van twee micro-RNA’s met de namen miR-18, miR-22 en miR-21.
MiRNA bij multipel myeloom
De afgelopen jaren hebben onderzoekers vastgesteld dat miRNA’s op verschillende manieren tot expressie komen bij mensen met multipel myeloom of MM.
In feite hebben een groep onderzoekers – Pichiorri en collega’s – wat bekend is over miRNA-handtekeningen gebruikt om de verschillende manifestaties van myeloom te profileren. De plasmacel is een witte bloedcel die antilichamen kan maken en deze familie cellen – een lid van de B-lymfocytfamilie – wordt kanker in MM. Multipele myelomen kunnen ontstaan uit een goedaardige aandoening, monoklonale gammopathie met onbepaalde significantie (MGUS) genoemd, en deze onderzoeksgroep vond verschillen als je van gezonde plasmacellen naar goedaardige maar precancereuze MGUS ging, naar MM, de volwaardige maligniteit.
In 2008 rapporteerden Pichiorri en collega’s een uitgebreide miRNA-expressieprofilering van normale plasmacellen, MGUS en MM. Groeiend bewijs geeft aan dat miRNA’s prima functioneren als regulatoren van celontwikkeling terwijl het lichaam gezonde bloedcellen aanmaakt, of tijdens normale, gezonde hematopoëse; maar die miRNA-veranderingen kunnen een rol spelen of kunnen andere veranderingen op het pad naar maligniteit met zich meebrengen. Verminderde verwerking van miRNA’s is ook in verband gebracht met hoogrisico multipel myeloom.
Ultraviolet licht en MiRNA bij melanoom
MiRNA’s kunnen ook worden gebruikt om licht te werpen op iemands gevoeligheid voor kanker. Een recente studie onderzocht verbindingen tussen blootstelling aan ultraviolette straling en melanoomontwikkeling bij jonge vrouwelijke vrijwilligers. Acht gezondevrouwen met een lichte huid in de leeftijd tussen 31 en 38 werden vergeleken met negen vrouwen met een lichte huidskleur van 35 tot 46 die melanoom hadden ontwikkeld.
Melanocyten zijn die cellen die melanine vormen, ons menselijke pigment, dat verantwoordelijk is voor zaken als haar-, huid- en oogkleur. Melanocyten zijn ook de cellen die bij melanoom kanker worden. In studies, de blootstelling van de huid aan UV-stralen verstoorde de balans van miRNA-expressie in normale menselijke melanocyt huidcellen-maar deze UV-geïnduceerde miRNA-veranderingen verschilden dramatisch tussen gezonde vrouwen en mensen met een voorgeschiedenis van melanoom in het verleden, wat suggereert dat melanocyten in bepaalde mensen, hoewel schijnbaar normaal, reageren al anders op UV-stralen, wat hun risico voor toekomstige kankerontwikkeling kan verklaren.
Interessant genoeg weerspiegelden melanocyten van gezonde personen bij blootstelling aan dezelfde UV-straling deze veranderingen niet. Deze bevindingen, die in belangrijke mate afhankelijk zijn van micro-RNA-expressie, kunnen wetenschappers helpen om beter te begrijpen hoe melanoom begint en hoe dit kan worden voorkomen, en om nieuwe onderzoeksideeën en therapeutische strategieën aan te sporen.
