arseentrioxide – ook bekend als ato of trisenox-is een kankerbestrijdende stof behandeling voor een subtype van acute myeloïde leukemie bekend als acute promyelocytische leukemie of APL. Dit leukemiesubtype wordt ook "het M3-subtype" van acute myeloïde leukemie genoemd.
Resultaten met ATO bij de behandeling van pas gediagnosticeerde patiënten met APL met laag tot gemiddeld risico waren zeer gunstig.
Deze successen hebben ook wetenschappelijk onderzoek gestimuleerd naar het mogelijke gebruik van ATO bij vele andere kankers dan APL, waaronder niet-leukemie maligniteiten zoals gemetastaseerde darmkanker en de hersentumor, glioblastoma multiforme.
ATO wordt vaak gecombineerd met all-trans retinoïnezuur (ATRA), een retinoïde middel dat wordt gebruikt voor de behandeling van acute promyelocytische leukemie. Retinoïde-verbindingen kunnen receptoren binden aan cellen om belangrijke werkingen op cellulaire levenscycli te hebben. Het is aangetoond dat de combinatie ATRA plus ATO superieur is aan ATRA plus chemotherapie bij de behandeling van standaardrisicopatiënten met nieuw gediagnosticeerde acute promyelocytische leukemie (APL).
Hoe werkt ATO?
Het werkingsmechanisme van ATO is niet volledig begrepen.
In laboratoriumstudies van humane promyelocytische leukemiecellen veroorzaakte ATO veranderingen in het uiterlijk van de cellen en breuken in het DNA – die beide wijzen op een proces dat bekend staat als apoptose of geprogrammeerde celdood.
ATO veroorzaakt ook schade aan het fusie-eiwit gemaakt door deze promyelocytische cellen, Pro-Myelocytic Leukemia / Retinoic Acid Receptor-alpha (PML / RAR alpha) genoemd. Fusie-eiwitten zijn eiwitten die zijn gecreëerd door het samenvoegen van twee of meer genen die oorspronkelijk codeerden voor afzonderlijke eiwitten.
ATO voor APL
ATO is goedgekeurd voor gebruik bij de behandeling van bepaalde gevallen van acute promyelocytische leukemie, of APL, als volgt:
- Nieuw gediagnosticeerde APL met laag tot gemiddeld risico, waarbij de ATO wordt gebruikt in combinatie met all-trans- retinoïnezuur of ATRA.
- Relapsed / refractaire APL, bij mensen van wie de vorige behandelingen een retinoïde en chemotherapie bevatten, in aanwezigheid van bepaalde genetische veranderingen in de kankercellen – de t (15; 17) translocatie en / of de aanwezigheid van pro-myelocytische leukemie / retinoïsche- zure receptor-alfa (PML / RAR-alfa) gen.
De witte bloedcel van een persoon telt bij de presentatie, of bij de eerste evaluatie en diagnose van APL, wordt vaak gebruikt om deze APL-risicogroepen te creëren, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt:
- Laag of gemiddeld risico APL = oorspronkelijk WBC-aantal ≤10.000 / microL;
- APL met hoog risico = Initiële WBC-telling> 10.000 / microL.
De veiligheid en werkzaamheid van ATO bij kinderen tot 17 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor kinderen jonger dan 5 jaar en de gegevens zijn beperkt bij oudere kinderen: in één analyse werden zeven patiënten jonger dan 18 jaar (bereik 5 tot 16 jaar) behandeld met ATO in de aanbevolen dosis van 0,15 mg / kg. kg / dag, en vijf patiënten bereikten een volledig antwoord.
De responspercentages van andere AML-subtypes bij ATO zijn niet onderzocht. Studies met ATO zijn aan de gang, en in de toekomst kunnen er verschillende aanvullende toepassingen voor deze agent zijn in de behandeling van kanker.
ATO + ATRA als inductietherapie
De behandeling van APL verschilt van die van andere soorten AML. De eerste stap van de behandeling, bekend als inductie, heeft tot doel remissie te bewerkstelligen en houdt in dat de abnormale cellen van APL, de promyelocyten, gedwongen worden om op te groeien naar meer normale cellen.
All-trans-retinoïnezuur, of ATRA, is een niet-chemotherapie-medicijn dat vaak wordt gebruikt voor inductie, omdat het de kwaadaardige promyelocyten dwingt om te rijpen tot neutrofielen. Het is een stof die verwant is aan vitamine A. ATRA, maar alleen is dit in het algemeen niet voldoende om remissie te bewerkstelligen, dat wil zeggen, remissies met alleen ATRA, hebben de neiging om van korte duur te zijn en slechts enkele maanden te duren. .
ATRA wordt dus meestal gecombineerd met andere middelen om remissie bij mensen met APL te veroorzaken. ATRA gecombineerd met op anthracycline gebaseerde chemotherapie is de standaardbehandeling waarvoor de meest uitgebreide klinische ervaring en de grootste hoeveelheid gegevens bestaat.
Er is echter nogal wat interesse in het gebruik van ATO (indien beschikbaar) bij ATRA, in plaats van standaard anthracycline-gebaseerde chemo. Aanvankelijk werd dit gezien als een optie voor mensen die anthracycline-gebaseerde chemotherapie niet konden verdragen. Recente gegevens uit klinisch onderzoek suggereren echter dat de combinatie van ATRA + ATO resultaten kan opleveren die net zo goed, zo niet beter zijn dan, standaardschema’s die ATRA combineren met chemotherapie, bij de juiste patiënttypes.
De meeste ATRA + ATO-gegevens zijn afkomstig van onderzoeken waarin mensen een APL met laag risico en APL met een gemiddeld risico hadden; er is minder informatie beschikbaar over hoe ATRA + ATO zou kunnen vergelijken met ATRA + chemo bij patiënten met APL met hoog risico.
Consolidatietherapieën
Net als bij andere soorten AML ontvangen patiënten met APL een aanvullende behandeling, ruim nadat hun initiële inductieregime is voltooid, en deze latere behandeling is bekend als consolidatietherapie.
De specifieke medicatieregimes die worden gebruikt, hangen gedeeltelijk af van de behandelingen die werden gegeven als inductietherapie. Voorbeelden van consolidatietherapieën zijn:
- Anthracycline + ATRA gedurende een paar cycli (verschillende anthracyclines kunnen in verschillende cycli worden gebruikt)
- Anthracycline + cytarabine gedurende ten minste 2 cycli
- ATO gedurende 2 cycli gedurende ongeveer 75 dagen, daarna ATRA + anthracycline gedurende 2 cycli
- ATRA plus ATO voor verschillende cycli
Onderhoudstherapieën
Voor sommige patiënten met APL kan consolidatie worden gevolgd door onderhoudstherapie met ATRA gedurende ten minste een jaar. Soms worden ook lage doses van de chemo-geneesmiddelen 6-mercaptopurine (6-MP) en methotrexaat gegeven.
ATO voor andere ziektesites – voorlopig onderzoek
Successen met ATO bij de behandeling van APL hebben wetenschappelijke belangstelling voor mogelijke rollen voor ATO bij de behandeling van andere maligniteiten aangewakkerd.
In veel gevallen is het onderzoek zeer voorlopig, soms beperkt tot "reageerbuisjes en dierstudies", maar het feit dat ATO wordt onderzocht op zo’n uiteenlopende ziektesites en -situaties is op zichzelf opmerkelijk.
Een voorbeeld van deze verschillende onderzoeksrichtingen volgt.
Longmetastasen van darmkanker
Adoptieve T-celtherapie is een behandeling die wordt gebruikt om het immuunsysteem te helpen bij het bestrijden van kanker en andere ziekten. T-cellen worden bij de patiënt verzameld en in het laboratorium gekweekt om de kans op een succesvolle reactie van het immuunsysteem te maximaliseren en vervolgens in de patiënt terug te brengen om kanker te bestrijden.
In een dierstudie van Wang en collega’s gepubliceerd in Oncotarget had had ATO in combinatie met cytotoxische T-cellen een synergetisch effect en verlengde overlevingstijd in een longmetastasemodel van darmkanker. Wang en onderzoekers merkten op dat successen met adoptieve T-celtherapie vaak worden toegeschreven aan de vermindering van regulerende T-cellen en dat ATO positieve effecten kan hebben door deze cellen uit te putten.Longmetastasen door leverkanker
Gezien het succes van ATO bij APL vroegen onderzoekers zich af of ATO een vergelijkbaar effect zou kunnen hebben bij leverkanker. Infusies van ATO bleken de tumorgroei bij leverkanker te remmen, aldus een rapport van Lu en collega’s.
Bovendien is gemeld dat ATO een effectief geneesmiddel is bij de behandeling van longmetastasen door leverkanker met gerelateerde kankerpijn. Lu en collega’s merkten op dat studies hebben aangetoond dat ATO de invasie en metastase van leverkankercellen kan remmen door een eiwit genaamd RhoC te remmen en dat RhoC en zijn "neef-molecuul", ezrin, mogelijk betrokken zijn bij de antitumorfunctie van ATO .
Daarom wilden ze het mechanisme bestuderen van de remming van metastatische leverkankercellen door ATO. Ze gebruikten de expressiepatronen van ezrin voor en na de ATO-behandeling als hun observatievenster en ze ontdekten dat ATO-behandeling de expressie van ezrine in leverkanker aanzienlijk kan verminderen.
Glioblastoma multiforme
Glioblastoma multiforme, of GBM, is een snelgroeiende, agressieve hersentumor. Dit is het type kanker dat het leven van Ted Kennedy heeft gekost en het feit dat senator John McCain in 2017 werd gediagnosticeerd.
Van arseentrioxide is gerapporteerd dat het de groei van een grote verscheidenheid aan solide tumoren, inclusief GBM, remt maar niet terugbrengt in een klinisch veilige dosis (1-2 μM). Yoshimura en collega’s merkten op dat een lage concentratie (2 μM) arseentrioxide differentiatie van GBM-cellen zou kunnen induceren en ook het effect van andere antikankertherapieën zou kunnen versterken wanneer ze in combinatie in hun muizenstudie worden gebruikt, en de hoop is dat dit nieuwe kansen kan bieden voor toekomstige GBM-therapieën.
Osteosarcoom
Osteosarcoom is een veel voorkomende botkanker en de genezingspercentages zijn de afgelopen 25 tot 30 jaar niet veel veranderd.
Een proces genaamd autofagie verwijst naar de lysosomen van uw cellen, die eiwitaggregaten en beschadigde organellen afbreken en elimineren – in essentie het afval verwijderen, het cytoplasma van de cel schoonhouden.
Autofagiemodulatie is beschouwd als een potentiële therapeutische strategie voor osteosarcoom, en uit het vorige onderzoek bleek dat ATO een significante anticarcinogene activiteit vertoont.
Wu en collega’s hebben onlangs aangetoond dat ATO autofagie-activiteit verhoogde in experimentele menselijke osteosarcoomcellen (cellijn MG-63). Interessant is dat het blokkeren van autofagie (met behulp van medicijnen of genetische manipulatie)
de ATO-geïnduceerde celdood heeft verlaagd, wat suggereert dat ATO autofagische celdood in MG-63-cellen triggert. Wu en collega’s concludeerden: "Samengevat tonen deze gegevens aan dat ATO osteosarcoom celdood induceert door het induceren van overmatige autofagie, die wordt gemedieerd via de ROS-TFEB-route. De huidige studie biedt een nieuw antitumormechanisme voor ATO-behandeling in osteosarcoom. " Een woord van heel dichtbij
In de afgelopen dertig jaar is APL van een zeer dodelijke ziekte overgegaan op een zeer geneeslijke ziekte. Behandelingsstrategieën met ATRA, chemotherapie en, meer recent, ATO, worden als een instrument voor deze vooruitgang beschouwd.
