JAK-remmers (Janus-kinase) zijn geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van reumatoïde artritis. De eerste JAK-remmer, Xeljanz (tofacitinibcitraat), werd op 6 november 2012 door de FDA goedgekeurd. Anderen zijn in ontwikkeling. De evolutie van de JAK-remmer als een behandeling voor reumatoïde artritis kwam op de hielen van vorderingen in immunologie en moleculaire biologie die leidden tot de ontwikkeling van biologische geneesmiddelen.
Laten we eens kijken naar de rol van JAK-remmers in het immuunsysteem en bij het beheersen van reumatoïde artritis.
Cytokines verklaard
De meeste mensen met reumatoïde artritis (en andere ontstekingsziekten) waren waarschijnlijk niet bekend met de medische term cytokines, voordat het eerste biologische geneesmiddel, Enbrel (etanercept), in 1998 werd goedgekeurd. Om te begrijpen hoe biologische medicijnen werken, patiënten kregen een spoedcursus immunologie.
Patiënten hebben geleerd dat cytokines eiwitten zijn die door cellen worden geproduceerd en dat ze betrokken zijn bij het reguleren van ontstekingsreacties. Cytokinen interageren met immuunsysteemcellen om de reactie van het lichaam op ziekte en infectie te reguleren en om normale cellulaire processen in het lichaam te mediëren. Cytokines zijn ook betrokken bij abnormale auto-immuunresponsen. Er zijn verschillende soorten cytokines.
Biologische geneesmiddelen zijn gemaakt om de cytokinefunctie te verstoren (bijv. Om TNF (tumornecrosefactor) en verschillende interleukinen (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23) te remmen of te blokkeren remmen het tweede signaal dat nodig is voor T-celactivatie en om B-cellen uit te putten.
Hoewel verschillende biologische geneesmiddelen verschillende doelwitten hebben binnen het immuunsysteem, is het doel hetzelfde: pro-inflammatoire moleculen dempen, waardoor reumatische aandoeningen onder controle worden gehouden. Molecule-medicatie voor reumatoïde artritis
Een JAK-remmer is niet geclassificeerd als een biologisch medicijn, maar is geclassificeerd als een DMARD-molecule (disease modifying anti-reumatic drug). Target Het doelwit van een JAK-remmer is de JAK-route die een signaalroute gelegen in cellen die een prominente rol spelen in het ontstekingsproces geassocieerd met reumatoïde artritis. JAKs (Janus kinasen) zijn met name intracellulaire enzymen (dwz cytoplasmatische proteïne tyrosine kinasen) die signalen uit meerdere le cytokine-receptoren naar de kern van cellen.
Er zijn naar verluidt meer dan 500 kinasen in de menselijke "kinome" en ze zijn verdeeld in acht families. De JAK’s bevinden zich in de tyrosine-eiwitkinasefamilie, een gezin met 90 leden. De Janus-kinase (JAK) -familie omvat TYK2, JAK1, JAK2 en JAK3.
Zodra onderzoekers zich realiseerden dat JAKs een belangrijke rol speelt bij cytokinesignalering, werden ze meer een focus van klinische studies. Tofacitinib was de eerste JAK-remmer die klinisch werd getest en werd goedgekeurd voor reumatoïde artritis. Tofacitinib, geproduceerd door Pfizer, Inc., remt JAK3 en JAK1 en JAK2 in mindere mate. Tofacitinib heeft geen significante invloed op TYK2.
Tofacitinib-de eerste JAK-remmer goedgekeurd voor reumatoïde artritis
Tofacitinib (merknaam Xeljanz) werd goedgekeurd als behandeling voor volwassenen met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis die een onvoldoende respons of intolerantie voor methotrexaat hadden.
Xeljanz is een oraal medicijn, beschikbaar als een pil van 5 mg die tweemaal daags moet worden ingenomen. Het kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Er is ook een dosis van 11 mg eenmaal per dag verkrijgbaar, genaamd Xeljanz-XR (verlengde afgifte). Xeljanz kan alleen worden ingenomen (d.w.z. als monotherapie worden gebruikt), of het kan worden gecombineerd met methotrexaat of enkele van de andere niet-biologische DMARD’s. Xeljanz mag niet worden gebruikt met biologische geneesmiddelen.
Veiligheid van JAK-remmende geneesmiddelen
Aangezien de veiligheid werd beoordeeld met betrekking tot Xeljanz (tofacitinib), concludeerden de onderzoekers dat het vergelijkbaar was met biologische geneesmiddelen. Er is een verhoogd risico op infecties, mogelijke afwijkingen met leverfunctietesten en de mogelijkheid van neutropenie (laag neutrofielengehalte, een soort witte bloedcel), hyperlipidemie (verhoogde lipiden of vetten in het bloed) en verhoogde serumcreatinine met gebruik van tofacitinib.
Een Black Box-waarschuwing was vereist als onderdeel van de goedkeuring en etikettering van tofacitinib om te waarschuwen voor deze ernstige bijwerkingen.
Baricitinib
Baricitinib was de tweede JAK-remmer die in januari 2016 een NDA (New Drug Application) aan de FDA diende in te dienen. De FDA heeft de beoordelingsperiode voor Baricitinib verlengd om tijd te hebben voor herziening van aanvullende gegevens van de drugmaker Lily en Incyte . De aanvullende gegevens werden verstrekt als reactie op een FDA-informatieaanvraag. De aanvullende informatie wordt gezien als een belangrijke wijziging van de oorspronkelijke NDA en voegt 3 maanden toe aan de beoordelingsperiode.
In december 2016 heeft het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) van het Europees Geneesmiddelenbureau de aanbeveling gedaan om een vergunning voor het in de handel brengen in de Europese Unie (EU) te verlenen aan Olumiant (baricitinib). Baricitinib werd aanbevolen voor de behandeling van volwassenen met matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis die niet adequaat hebben gereageerd op, of die niet in staat zijn om één of meer disease-modifying anti-reumatic drugs (DMARD’s) te verdragen.
Baricitinib is een eenmaal daagse JAK1 / 2-remmer die is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige reumatoïde artritis. Gegevens uit klinisch onderzoek hebben een aanzienlijke verbetering aangetoond in pijn, vermoeidheid, lichamelijk functioneren en lichamelijke gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven bij niet eerder behandelde patiënten en bij degenen die andere geneesmiddelen hebben nagelaten.
Een heel woord
Om opnieuw te zeggen, JAK-remmers worden geclassificeerd als DMARD’s van kleine moleculen, niet als biologische geneesmiddelen. Het primaire verschil is dat JAK-remmers intracellulair werken (in cellen) en biologische geneesmiddelen extracellulaire doelwitten hebben (bijvoorbeeld receptoren op het oppervlak van cellen). Ook zijn JAK-remmers orale geneesmiddelen, terwijl de biologische geneesmiddelen injecteerbaar zijn of via infusie worden toegediend.
