Integraseremmers (ook bekend als integrase strengoverdrachtsremmers of INSTI’s) zijn een krachtige klasse van antiretrovirale geneesmiddelen die voorkomen dat HIV zijn genetische codering (genoom) in het DNA van de geïnfecteerde gastheercel integreert. Het doet dit door een enzym dat integrase wordt genoemd te blokkeren en zo het onmogelijk te maken voor HIV om te repliceren.
Isentress (ratelgravir) was de eerste INSTI die werd goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) op 12 oktober 2007.
Er zijn momenteel drie goedgekeurde INSTI-medicijnmoleculen en vier vaste-dosiscombinatie-geneesmiddelen waarbij een INSTI een component
- Isentress (ratelgravir)
- Tivicay (dolutegravir)
- Vitekta (elvitegravir)
- Triumeq (dolutegravir + abacavir + lamivudine)
- Stribild (elvitegravir + cobicistat + tenofovir + emtricitabine)
- Genvoya (elvitegravir + cobicistat + tenofovir AF + emtricitabine)
het integrase-combinatiegeneesmiddel, Dutrebis (ratelgravir + lamivudine), is ook goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration, het is momenteel niet in de handel verkrijgbaar in de VS.
Geneesmiddelenfabrikanten ViiV en Janssen Pharmaceuticals werken momenteel samen aan een ander combinatiegeneesmiddel dat dolutegravir zou combineren met het medicijn Edurant (rilpilvirine). Een andere veelbelovende INSTI-kandidaat, cabotegravir, ondergaat momenteel fase III-onderzoeken bij mensen.
Als een klasse geneesmiddelen worden integraseremmers als voordelig beschouwd bij de behandeling van een HIV-infectie, met eenvoudiger doseringseisen, lagere bijwerkingen, verbeterde weerstandsprofielen en een grotere duurzaamheid.
Als zodanig worden INSTI’s geclassificeerd als een van de voorkeursbehandelingsopties in veel HIV-richtlijnen, waaronder die van de VS
Huidige richtlijnen van het Amerikaanse ministerie van Volksgezondheid en Human Services plaatsen integraseremmers als een voorkeurslijn, first line agent voor nieuw behandelde personen voor HIV. In feite bevatten vijf van de zes behandelingsopties die momenteel worden aanbevolen voor nieuw behandelde patiënten, een integraseremmer als hun ruggengraatgeneesmiddel.
Hoe werken interferentie-inhibitoren?
HIV integreert zijn virale genoom in het DNA van de gastheercel in een vijfstapsproces:
- Het integrase-enzym bindt zich aan HIV-DNA, waarvan het laatste wordt aangemaakt in een proces dat reverse transcriptiewordt genoemd.
- Het HIV-DNA wordt vervolgens voorbereid voor integratie in een proces met de naam cleaving, waarmee de virale genetische streng letterlijk wordt gekliefd, waardoor er open gaten in de structuur blijven.
- De gesplitste streng wordt vervolgens in de kern van de gastheercel ingebracht via een kernporie.
- Eens binnen de kern, wordt het HIV-DNA in het gastheer-DNA overgebracht in wat een strengoverdrachtsreactie wordt genoemd. In dit stadium tast het virale DNA letterlijk het DNA van de gastheercel aan, scheidt de bindingen die het gastheer-DNA bij elkaar houden en hecht zich aan de chemische gaten in de virale DNA-streng.
- De aanval zet dan een natuurlijke beschermende reactie aan, genaamd gap repair, waarbij de gastheercel automatisch eventuele schade aan het DNA repareert, wat in essentie de overname van de genetische codering vergemakkelijkt.
Gewoon door het integrase-enzym te blokkeren, wordt het volledige integratieproces gestopt, waardoor de levenscyclus van het virus effectief wordt beëindigd. Omdat integratie echter slechts één van de verschillende fasen van de HIV-levenscyclus is, worden andere geneesmiddelen gebruikt om andere stadia te remmen, waardoor verder wordt voorkomen dat HIV repliceert en ervoor zorgt dat de virale activiteit volledig wordt onderdrukt (zoals gemeten door de virale belasting van HIV).
Bijwerkingen en Overwegingen
In tegenstelling tot andere klassen van HIV-geneesmiddelen, werken integraseremmers rechtstreeks op de virale mechanismen zelf in plaats van op cellen. Als zodanig hebben ze de neiging om veel minder bijwerkingen te hebben, voornamelijk diarree, misselijkheid, vermoeidheid, hoofdpijn en slapeloosheid.
De meeste van deze bijwerkingen zijn echter van voorbijgaande aard en verdwijnen meestal vanzelf. Met dat gezegd zijnde, als u een nadelige gebeurtenis ervaart tijdens het innemen van een integrase-inhibitor-geneesmiddelcombinatie, adviseer dan onmiddellijk uw arts of kliniek. Stop niet met de behandeling zonder ten minste contact op te nemen met een gekwalificeerde professional. Voortijdig stoppen en veranderen kan meer kwaad dan goed doen.
Evenzo, hoewel integraseremmers minder gevoelig zijn voor voortijdige resistentie tegen geneesmiddelen, moet u vermijden dat u doses of hiaten in de behandeling mist. Resistentie treedt op wanneer de medicijnniveaus in het bloed beginnen te dalen, waardoor mutante virussen kunnen opduiken en zich kunnen vermenigvuldigen. Wanneer dit gebeurt, zullen uw medicijnen niet zo goed kunnen werken als voorheen en kunnen ze in sommige gevallen falen.
Omdat integraseremmers gedurende langere tijd in de bloedbaan blijven, zijn ze in staat om HIV-mutanten te onderdrukken, zelfs wanneer doses soms worden gemist. Maar het is belangrijk om te begrijpen dat langdurige onderbrekingen slecht worden geadviseerd en dat dagelijkse therapietrouw de sleutel blijft tot het succes van de behandeling.
